產(chǎn)業(yè)一線｜從篩選一粒細(xì)胞到“拿掉”化療，一款狙擊癌癥的原創(chuàng)新藥如何產(chǎn)生？

2025-11-21 13:45:39 中新經(jīng)緯

　　中新經(jīng)緯11月21日電 (王玉玲)“通俗來說，我們的產(chǎn)品是通過動物細(xì)胞產(chǎn)出的。針對不同癌癥我們會設(shè)計(jì)不同的基因序列并通過‘電擊’打到細(xì)胞里，但是細(xì)胞能不能‘吃到’這個基因、吃多少、吃了放到哪個位置都不確定。為保證藥品質(zhì)量與結(jié)構(gòu)的一致性及穩(wěn)定性，我們會先篩選單一的穩(wěn)定細(xì)胞株用于今后的所有生產(chǎn)�！睆�(fù)宏漢霖工藝開發(fā)運(yùn)營高級經(jīng)理張凱向中新經(jīng)緯介紹道。

　　一款抗癌藥是如何從實(shí)驗(yàn)室走向患者的？

　　近日，中新經(jīng)緯走進(jìn)復(fù)宏漢霖位于上海市宜山路的上游細(xì)胞株與工藝開發(fā)實(shí)驗(yàn)室，探尋抗癌藥的研發(fā)歷程和產(chǎn)業(yè)化路徑。

　　產(chǎn)品通過動物細(xì)胞產(chǎn)出

　　國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)官網(wǎng)近日公示，復(fù)宏漢霖斯魯利單抗注射液納入突破性治療藥物品種，用于聯(lián)合化療新輔助/輔助治療胃癌。

　　斯魯利單抗注射液(商品名為漢斯?fàn)�，常稱H藥)是由復(fù)宏漢霖自主研發(fā)的抗PD-1單抗，適用于治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌、廣泛期小細(xì)胞肺癌和食管鱗狀細(xì)胞癌等。2025年上半年，漢斯?fàn)钊蜾N售額近6億元，已在40個國家和地區(qū)獲批上市。

　　上述實(shí)驗(yàn)室主要負(fù)責(zé)復(fù)宏漢霖的生物制藥上游工藝開發(fā)環(huán)節(jié)，如細(xì)胞株構(gòu)建、細(xì)胞培養(yǎng)工藝優(yōu)化等，連接著前端的藥物研發(fā)與終端的規(guī)模生產(chǎn)。

　　抗PD-1單抗，屬于腫瘤免疫治療，是手術(shù)治療、化學(xué)治療和放射治療之外的第四種腫瘤治療模式。

　　復(fù)宏漢霖中國首席醫(yī)學(xué)官王清宇告訴中新經(jīng)緯，一款免疫治療藥物的研究開發(fā)需要?dú)v經(jīng)多個復(fù)雜步驟，涉及幾十個具體環(huán)節(jié)。

　　觀察細(xì)胞生長狀態(tài) 中新經(jīng)緯王玉玲攝

　　“H藥是大分子藥物，從大的研發(fā)階段上，包括四個階段。第一，候選分子發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化，即確認(rèn)靶點(diǎn)之后進(jìn)行抗原制備，并選擇合適的動物進(jìn)行免疫。利用技術(shù)平臺來進(jìn)行一系列成藥性分析，直到得到若干候選分子。之后就像‘海選’一樣，不斷調(diào)整活性，最終確定分子序列。第二，臨床前研究，在動物模型中進(jìn)行藥效學(xué)、藥代動力學(xué)和安全性評估。第三，臨床試驗(yàn)。第四，監(jiān)管審批與上市�！蓖跚逵钫f。

　　從抗PD-1單抗的工藝流程來看，張凱介紹道，本質(zhì)上，PD-1和其配體PD-L1是人體內(nèi)天然存在的蛋白質(zhì)，針對它們的單克隆抗體藥物是經(jīng)過人工設(shè)計(jì)獲得的。

　　自動化工作站中新經(jīng)緯王玉玲攝

　　中新經(jīng)緯在現(xiàn)場看到，在復(fù)宏漢霖的細(xì)胞株篩選自動化工作站，機(jī)械臂先將動物細(xì)胞懸液按比例稀釋至培養(yǎng)板小孔(實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞鋪板)，再通過設(shè)備確認(rèn)單個活細(xì)胞，隨著后續(xù)培養(yǎng)及檢測，從中選出生長能力強(qiáng)、分泌蛋白多的細(xì)胞株。

　　篩選出優(yōu)質(zhì)的母細(xì)胞后，實(shí)驗(yàn)室需要進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)�！皩�(shí)驗(yàn)室的工作就是養(yǎng)細(xì)胞，把細(xì)胞放在含有特定營養(yǎng)物質(zhì)(氨基酸、金屬離子等)的培養(yǎng)基中，通過控制器提供適宜溫度、濕度和氣體濃度，讓這些細(xì)胞持續(xù)生長、分裂和分泌。例如，動物細(xì)胞最適宜的溫度同樣在37度左右。最后讓一小管細(xì)胞快速變成以萬億規(guī)模計(jì)的細(xì)胞群，還要讓它多表達(dá)�！睆垊P告訴中新經(jīng)緯。

　　中新經(jīng)緯注意到，細(xì)胞培養(yǎng)液呈現(xiàn)暗黃色，被放置在一個個密閉的罐體中，上邊插著多個管子，分別輸送著氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)等。

　　“細(xì)胞隨著培養(yǎng)時間延長會逐漸死亡、凝集等，所以看起來會暗黃或者粘稠。在下罐之后，需要對細(xì)胞培養(yǎng)液進(jìn)行分離純化，經(jīng)過濾、層析、病毒滅活等各步驟純化后，制備得到透明的藥物原液。”張凱說，在工廠生產(chǎn)端，原液經(jīng)制劑工藝、灌裝等步驟后，制成符合臨床使用要求的單克隆抗體藥物。

細(xì)胞培養(yǎng)器中新經(jīng)緯王玉玲攝

　　推動實(shí)現(xiàn)胃癌“去化療”

　　從一顆細(xì)胞，到最終治病救人的獲批藥品，實(shí)驗(yàn)室開發(fā)只是其中冰山一角。

　　“在藥物開發(fā)中，臨床試驗(yàn)是最關(guān)鍵、最昂貴、耗時最長的環(huán)節(jié)，約占總成本的70%。最終申報(bào)上市時，一款藥物需提交近一萬頁的申報(bào)文檔�！蓖跚逵钫f。

　　漢斯?fàn)钣?022年獲批上市。彼時，中國已有百濟(jì)神州、君實(shí)生物、信達(dá)生物等企業(yè)多款PD-1/PD-L1類藥物獲批上市。王清宇告訴中新經(jīng)緯，為獲得競爭優(yōu)勢，復(fù)宏漢霖采取了先上市，后不斷拓展適應(yīng)癥的策略，以此延長原研新藥全方位使用時間。

　　“PD-(L)1的原理是通過激活免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤細(xì)胞，所以它具有不限癌種的廣譜抗癌效果。一方面，它可以與化療等治療手法聯(lián)用以增強(qiáng)免疫效應(yīng)。化療殺死癌癥細(xì)胞后，會促使癌細(xì)胞內(nèi)的抗原物質(zhì)釋放到腫瘤微環(huán)境中，抗原會刺激免疫細(xì)胞工作。另一方面，它可以不斷拓展新的適應(yīng)癥，惠及更多人群。對于漢斯?fàn)顏碚f，我們需要做的就是找到患者的臨床需要。”王清宇說。

　　而申請?jiān)黾悠渌m應(yīng)癥，需要開展有對照的臨床研究，作為支持依據(jù)。這意味著，為了拓展藥物的生命周期，一款新藥在獲批上市后，仍然需要醫(yī)藥企業(yè)持續(xù)投入研發(fā)資金，進(jìn)行多項(xiàng)適應(yīng)癥的開發(fā)。

　　根據(jù)復(fù)星醫(yī)藥公眾號10月22日發(fā)文，漢斯?fàn)钤谌蛲介_展10余項(xiàng)腫瘤免疫聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)。截至目前，已于中國、美國、土耳其、波蘭、格魯吉亞等國家和地區(qū)累計(jì)入組超5000人，是擁有國際臨床數(shù)據(jù)較多的抗PD-1單抗之一。

　　2025年10月，復(fù)宏漢霖宣布，漢斯?fàn)盥?lián)合化療新輔助/單藥輔助治療胃癌的III期臨床研究(ASTRUM-006)期中分析達(dá)到了主要研究終點(diǎn)無事件生存期(EFS)。王清宇告訴中新經(jīng)緯，這是全球首個胃癌圍術(shù)期(術(shù)前/術(shù)后)以免疫單藥取代術(shù)后輔助化療的治療方案。

　　免化療，意味著什么？

　　“目前，根治手術(shù)是治愈胃癌患者的唯一手段，但大量患者易在術(shù)后復(fù)發(fā)。因此，需要尋求手術(shù)之外的其他新輔助治療/輔助治療手段。圍術(shù)期化療是局晚期胃和胃食管結(jié)合部癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。但是，許多胃癌患者在經(jīng)歷手術(shù)后對化療不耐受，無法接受全程化療，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率高，給醫(yī)院和患者都帶來沉重的負(fù)擔(dān)�！蓖跚逵钫f。

　　她進(jìn)一步向中新經(jīng)緯解釋道，對于發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或者侵襲范圍較廣的胃癌患者，根治手術(shù)需要切胃。經(jīng)歷胃切除術(shù)后，為了規(guī)避癌癥術(shù)后復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移，患者需要接受幾個療程的化療治療。但胃切除術(shù)對于患者的傷害很大，術(shù)后患者一個月可能會瘦20公斤。此時，患者很難再完成后續(xù)化療治療，最終導(dǎo)致復(fù)發(fā)。而一旦復(fù)發(fā)，進(jìn)入晚期就會出現(xiàn)全身性轉(zhuǎn)移。

　　“術(shù)后免化療在臨床上是所有人都在追求的事情�；煻拘钥赡軙䦷砻摪l(fā)、嘔吐等一系列不良反應(yīng)。相比較而言，免疫治療副作用更小，其并不直接作用于腫瘤細(xì)胞，而是增強(qiáng)患者自身免疫系統(tǒng)清除腫瘤細(xì)胞的能力�！蓖跚逵钫f。

　　王清宇告訴中新經(jīng)緯，從胃癌圍術(shù)期免疫單藥替代術(shù)后輔助化療適應(yīng)癥立項(xiàng)，到2025年10月期中分析主要研究終點(diǎn)達(dá)標(biāo)，整個過程歷時近七年。

　　“僅立項(xiàng)討論，就經(jīng)歷了一年多。當(dāng)時我們在全國廣泛地跟PI(臨床試驗(yàn)主要研究者)征求意見，一些PI是堅(jiān)決不同意去化療的，擔(dān)心PD-1沒有那么快殺死癌細(xì)胞，擔(dān)心復(fù)發(fā)。也有一些PI從臨床上反饋，患者化療耐受性太差。但晚期胃癌人群PD-L1越高表達(dá)的療效越好�！蓖跚逵钫f。

　　“所以，當(dāng)時把化療拿掉，坦白來說是需要勇氣的。”復(fù)宏漢霖首席執(zhí)行官朱俊告訴中新經(jīng)緯，他們在制定方案前，對其他醫(yī)藥企業(yè)臨床試驗(yàn)失敗的原因進(jìn)行全盤分析，認(rèn)為化療后，胃癌患者免疫機(jī)制功能下降，用PD-1輔助不一定是加分項(xiàng)，所以化療加免疫反而不如單藥效果好。

　　復(fù)宏漢霖做了兩點(diǎn)修改。朱俊提到，一是嚴(yán)格限制入組標(biāo)準(zhǔn)，只局限于CPS≥5的患者(聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)，每100個腫瘤細(xì)胞中，PD-L1染色的腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞數(shù)量之和)。多項(xiàng)研究證據(jù)表明，CPS≥5的PD-L1高表達(dá)患者，能從免疫治療中獲得更顯著的獲益。

　　王清宇為此設(shè)計(jì)了精細(xì)化、長達(dá)百頁的臨床試驗(yàn)方案�！半m然最后入組是580個人，但實(shí)際上我們看了超過1500個病人的數(shù)據(jù)。因?yàn)槲覀冎贫撕芨叩娜虢M標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，目的就是找到精準(zhǔn)獲益的病人，要把臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)降到最低�！�

　　二是大幅延長使用周期。從原本免疫治療使用三五個周期，延長到17個周期�！坝袕�(qiáng)烈的證據(jù)顯示，用的時間越長，患者長生存的獲益，或者說復(fù)發(fā)率的下降越明顯�！敝炜≌f。

　　王清宇告訴中新經(jīng)緯，復(fù)宏漢霖預(yù)計(jì)于2025年年底向國家藥品監(jiān)督管理局遞交該適應(yīng)癥的上市申請，也在與其他國家的藥審中心同步溝通遞交計(jì)劃。

　　朱俊表示，胃癌圍術(shù)期以免疫單藥取代術(shù)后輔助化療適應(yīng)癥擁有廣闊的藍(lán)海市場。復(fù)宏漢霖將成立漢斯?fàn)钗赴┻m應(yīng)癥專項(xiàng)團(tuán)隊(duì)，通過開展臨床證據(jù)解讀、診療規(guī)范培訓(xùn)等醫(yī)學(xué)教育活動，爭取覆蓋更多患者�！耙o患者成為健康人的希望，永遠(yuǎn)脫離腫瘤的希望�！�

　　與國際醫(yī)藥企業(yè)“同臺競技”

　　談及中國生物醫(yī)藥近年來的進(jìn)步，朱俊提到了三點(diǎn)。一是資本對創(chuàng)新藥容錯率提高，能夠接受“做五個成一個”、醫(yī)藥行業(yè)屬于高風(fēng)險(xiǎn)高回報(bào)的事實(shí)。二是中國創(chuàng)新藥有后發(fā)優(yōu)勢，可以在跨國藥企此前開發(fā)失敗的項(xiàng)目基礎(chǔ)上迭代優(yōu)化，形成更具競爭力的方案。中國有先進(jìn)的臨床試驗(yàn)環(huán)境，有與國際接軌的監(jiān)管審查體系，已經(jīng)具備與國際醫(yī)藥企業(yè)“同臺競技”的能力。三是在多家醫(yī)藥企業(yè)同一個靶點(diǎn)競爭的環(huán)境下，中國往往會產(chǎn)生同類最佳的藥品。

　　近期發(fā)布的《中共中央關(guān)于制定國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展第十五個五年規(guī)劃的建議》中提到，前瞻布局未來產(chǎn)業(yè)。推動量子科技、生物制造、氫能和核聚變能、腦機(jī)接口、具身智能、第六代移動通信等成為新的經(jīng)濟(jì)增長點(diǎn)。

　　朱俊表示，這一政策指引為生物制造產(chǎn)業(yè)注入了強(qiáng)勁動力，也為像復(fù)宏漢霖這樣以創(chuàng)新為核心驅(qū)動力的企業(yè)提供了更廣闊的發(fā)展空間。

　　“國家鼓勵生物制造的相關(guān)政策，將有力推動中國在生物藥制造關(guān)鍵核心技術(shù)上的自主突破，深化產(chǎn)學(xué)研融合，助力企業(yè)提升研發(fā)效能與核心競爭力。復(fù)宏漢霖以創(chuàng)新為核心驅(qū)動力。相信在國家政策鼓勵下，將有更多自主研發(fā)的具有全球突破性的中國創(chuàng)新生物藥問世，不斷填補(bǔ)全球臨床空白。”朱俊說。

　　朱俊提到，生物制藥的最終價值，必須通過規(guī)�；�、高質(zhì)量的生產(chǎn)才能實(shí)現(xiàn)。國家政策的支持，正助力打通從實(shí)驗(yàn)室研究到商業(yè)化生產(chǎn)的“最后一公里”。政策明確了產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展方向，也堅(jiān)定了復(fù)宏漢霖持續(xù)投入先進(jìn)產(chǎn)能、建設(shè)符合國際GMP標(biāo)準(zhǔn)工藝的信心。

　　此外，國家層面推動生物制造，將有助于更多“中國智造”的高品質(zhì)生物藥走向國際。現(xiàn)在越來越多的包括復(fù)宏漢霖在內(nèi)的中國創(chuàng)新藥企成功出海，充分彰顯了中國制藥在質(zhì)量體系和國際注冊方面的全球競爭力。

　　“國家政策的持續(xù)引導(dǎo)，將進(jìn)一步提升國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)、合作伙伴及患者對中國生物制造的認(rèn)可度，為更多自主研發(fā)的創(chuàng)新藥走向全球鋪平道路。”朱俊說。

　　(更多報(bào)道線索，請聯(lián)系本文作者王玉玲：wangyuling@chinanews.com.cn)(中新經(jīng)緯APP)

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責(zé)任編輯：羅琨李中元

來源：中新經(jīng)緯

編輯：萬可義

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